Използван е изкуствен интелект за проектиране на многоетапен ензим, който може да смила пластмаса
Ензимите са невероятни катализатори. Тези протеини не са нищо повече от шепа изобилни на Земята елементи. Ензимите насърчават огромен набор от реакции, като превръщат химическата енергия във физическо движение. Те действат със забележителна специфичност. Учените отдавна се борят да намерим неензимни катализатори, които могат да задвижат някои химични реакции.
Една от целите е смилането на пластмаси или включване на въглероден диоксид в по-сложни молекули. Постигнати са някои успехи, използвайки насочена еволюция, за да се създадат полезни вариации на съществуващи ензими. Усилията за разширяване на обхвата на това, което ензимите могат да направят са ограничени.
С навлизането на управлявания от AI протеинов дизайн, потенциално се проектират неща, които не приличат на нищо, което се среща в природата. Нови опити отбелязват успех в създаването на чисто нов ензим с потенциал да смила пластмаси. Това показва как дори един прост ензим може да има изключително сложен механизъм. С него е трудно да се справим, дори с най-новите инструменти за изкуствен интелект.
Естерна връзка
Реакцията, върху която работи изследователският екип е разпадането. То е това, което се нарича естерна връзка. Естерните връзки се образуват чрез свързване на две вериги от въглеродни атоми с кислороден атом, като един от страничните въглероди е свързан с втори кислород. Те могат да бъдат разделени чрез добавяне на водна молекула, която оставя една въглеродна верига, свързана с алкохолна (COH) група, а другата с органична киселина (COOH).
Естерните връзки могат да бъдат разкъсани чрез добавяне на водна молекула. Тези връзки се появяват в различни биомолекули. Съществуват много ензими, които могат да ги манипулират. Но отвъд биологията, те се появяват и в редица пластмасови полимери. Такива използваме в голям мащаб.
Разграждане на естера
Това, което изглежда като проста химическа реакция, може да бъде направено невероятно сложно. Като част от поредица от реакции, които разграждат естера на две части, една от частите в крайна сметка се свързва химически с аминокиселина в самия ензим. Тази връзка трябва да бъде прекъсната отново чрез една от другите реакции или ензимът се дезактивира.
За да задействат всички тези реакции, ензимите разполагат с ключова аминокиселина, която е в критична точка спрямо типичното pH на живите същества. Това означава, че може да изтегли протон от заобикалящата го вода и да го дари на една от аминокиселините в протеина. Като цяло, простото разкъсване на една химическа връзка има най-малко четири различни етапа и изисква множество аминокиселини да бъдат позиционирани в активното място на ензима с атомна точност.
Много е лесно да получите AI инструмент за проектиране на протеин, който има правилната конфигурация за извършване на една от тези стъпки. Да го накарате да премине през всичките четири е съвсем различен въпрос.
Способностите на AI
Изследователите започват с помощта на стандартните инструменти, за да се справят с дизайна на протеини. Тук се включва и AI инструмент, наречен RFDiffusion. Той използва произволно семе за генериране на различни протеинови фонове. В този случай RFDiffusion трябва да съпостави средните позиции на аминокиселините в семейство от ензими. Резултатите са подавани към друга невронна мрежа, която избира аминокиселините така, че да образуват джоб. В него се съдържа естер, който се разпада на флуоресцентна молекула. Благодарение на това се следва активността на ензима, използвайки неговата светлина.
От 129 протеина, проектирани от този софтуер, само два от тях са довели до някаква флуоресценция. Нужен е още един AI. Наречен е PLACER. Тук софтуерът е обучен да използва всички известни структури на протеини, прикрепени към малки молекули, принуждавайки AI да премества нещата обратно във функционално състояние. Идеята е PLACER да бъде обучен да улови някои от структурните детайли, които позволяват на ензимите да приемат повече от една специфична конфигурация в хода на реакцията, която катализират.
Резултатите са положителни. Повтарянето на същия процес с добавена стъпка на скрининг PLACER увеличава броя на ензимите с каталитична активност над три пъти. За съжаление всички тези ензими спират след една единствена реакция. Били са много по-добри в разцепването на естера, но са оставили една част от него химически свързана с ензима. С други думи, ензимите действат като част от реакцията, а не като катализатор.
Изследователите започват да използват PLACER за скрининг на структури, които биха могли да приемат ключово междинно състояние в реакцията. Това води до много по-висока скорост на реактивни ензими.
Чрез добавяне на допълнителни кръгове, редуващи се между структурните предложения с помощта на RFDiffusion и скрининг с помощта на PLACER, екипът постига увеличение на честотата на функционалните ензими и в крайна сметка проектира такъв, който има активност, подобна на някои, произведени от действителни живи същества.
Проектирането на ензими ще си остане сериозно предизвикателство. Поне голяма част от това сега може да се направи на компютър. Това предполага, че трябва да има допълнителна гъвкавост, ако искаме да проектираме такъв, който ще реагира с естери, които живите същества никога не са срещали.
