Учените намират начин да насочат проблемния протеин до система, която го усвоява
Болестта на Хънтингтън се дължи на мутация. Всеки, който я наследи, ще развие болестта. Симптомите обикновено започват, около 30-те години. Те включват деменция и загуба на двигателен контрол. Въпреки че гена беше идентифициран преди десетилетия, до този момент не беше открит начин да се използват тези знания, за подобряване живота на пациентите. Протеинът, който се произвежда от увредения ген, е толкова подобен на нормалния, че изолирането му се оказва почти невъзможно.
Пробив
Учените в Китай са измислили начин да се отърват от увредения протеин. Те са идентифицирали молекули, които могат да се свържат с увредената му форма. Съединението може да бъде използвано от клетките за насочване на протеините за храносмилане и рециклиране. Тестовете върху мишки показват, че това е достатъчно, за да се обърнат много от проблемите, причинени от мутацията на Хънтингтън.
Опасно разширение
Болестта на Хънтингтън принадлежи към генетични нарушения, причинени от разширяване на ДНК в тази част от гена, която кодира протеина. Всяка група ДНК кодира различна аминокиселина. Ако един протеин се нуждае от една и съща аминокиселина няколко пъти подред, един и същи триплет може да се повтори многократно.
В повечето случаи това не е проблем. Но машината, която копира ДНК, когато клетка се раздели, понякога има проблеми с повтарящите се последователности. Това води до допълнителни копия на повторението, след като клетката се раздели. В продължение на много клетъчни деления, тези повторения могат да се натрупат с десетки от едни и същи три базови кода подред. Всички те кодират една и съща аминокиселина.
Някои протеини обаче не могат да го понасят. Протеинът на болестта на Хънтингтън е един от тях. Такива са и протеините свързани с генетичните атаксии. Макар че не е ясно какво точно прави дефектната форма на протеина на биохимично ниво, знае се, че е токсичен за нервните клетки. С течение на времето дефектните протеини се натрупват. Намесват се във функциите на нервните клетки и в крайна сметка ги убиват. Протеинът се намира и в други клетки и е критичен за ранното развитие, но именно смъртта на тези клетки причинява най-лошите проблеми.
Всички тези характеристики правят болестта невероятно трудна за контролиране. Дефектният протеин е много подобен на нормалния. Нормалната версия е твърде важна, за да може протеина да се премахне просто така. Дефектната част на протеина няма специфична активност и ще варира по дължина, така че не е ясно дали е възможно да се създаде инхибитор, който да го блокира. Възможно е да се използва система за редактиране на гени, за елиминиране на дефектната версия. Но огромното мнозинство от мозъчните клетки възпрепятства възможността, ограничавайки техническите възможности.
Различни методи
Изследователите, стоящи зад новата разработка решиха, че може да има по-лесен начин да премахнат дефектната версия на протеина. Въпреки че многократното разтягане на аминокиселината няма очевидна функция, която би могла да бъде инхибирана, може да е възможно да се намери малка молекула, която да се е залепила за нея. Ако я открият, те биха могли да я използват молекулата, за да манипулират съдбата на протеина.
За целта екипът създаде масив от около 3400 химикали и след това идентифицира такива, които се придържат към аминокиселините на дефектния протеин. В същото време те скринират химикалите, които се залепват за протеина, участващ в процес, наречен автофагия. При този процес, клетките усвояват стари или повредени компоненти, за да ги рециклират в суровини за по-нататъшен растеж. Свързването на протеин с автофагичен компонент може да позволи на системата да го усвоява с висока честота.
Тествани са два от химикалите свързващи се към протеина. Взаимодействието им с версията на гена на Хънтингтън намалява нивата на дефектния протеин, а не на нормалния.
За да се получи нещо конкретно за протеина на Хънтингтън, изследователите са разгледали структурите на двата успешни химикала и са идентифицирали редица допълнителни химикали, които споделят някои от основните характеристики на основните два. Те имат същите ефекти като първоначалните, но предоставят доказателства, че намалените нива на протеина в Хънтингтън се дължат на преместването му в системата на автофагия.
Тестване върху животни
След обещаващите резултати, изследователите преминали към тестване на животни. Оказва се, че откритието действа при мухи, които имат мутантна версия на еквивалентния ген. След това те са преминали към мишки, които са били проектирани да носят мутация, подобна на тази, наблюдавана при хората. Инжекциите на лекарството в мишките показаха, че двата химикала могат да достигнат до мозъка и да намалят нивата на протеина с над 20%. Въпреки че елиминирането не е пълно, това е достатъчно, за да се облекчат симптомите, които обикновено се наблюдават при мишки, носещи въпросната мутация.
Последен тест
Учените са извлекли стволови клетки от пациенти на Хънтингтън. Превърнали са ги в неврони и са тествали химикалите. Действието е било положително и не е предизвикало допълнителна токсичност. Тестовете също потвърждават, че химикалите имат много малък ефект върху други протеини в клетката, което показва, че те не причиняват общо увеличение на автофагията.
Като последен тест, изследователите са го опитали върху протеина на мутантната атаксия. Както бе споменато по-горе, няколко форми на атаксия са причинени от разрастване на една и съща аминокиселина, която се дублира в гена на болестта на Хънтингтън. Така те могат да бъдат подложени на един и същ вид взаимодействие с двата химикала. Тестовете са показали намалени нива на мутантните протеини.
Все още далеч от решение
Това е много далеч от ефективното лечение. По-важен е факта, че учените са измислили начин да насочат потенциално лекарство с малка молекула, което може да премине кръвно-мозъчната бариера. Лекарствата на база малки молекули имат редица предимства. Те могат да се приемат под формата на хапчета. Стабилни са при стайна температура. Безопасни са за масово производство. Дори тези конкретни молекули да не свършат работа, възможно е самият подход да доведе до намиране на лекарство.
